Immunoterapia: anti PD-1/PDL-1 e anti CTLA-4

tratto dal pdf distribuito dall'Aiom 

"Immunoncologia-Informazioni per i pazienti"

 (...) 
L'immunoncologia si differenzia dalle altre cure oncologiche (chemioterapia, terapia ormonale, terapia con farmaci a bersaglio molecolare, radioterapia) perché non agisce direttamente sul tumore, ma sui meccanismi di difesa messi in atto dal sistema immunitario contro il tumore, aggredendolo pertanto in modo “indiretto ”.

Esistono due tipi di immunoncologia, passiva e attiva, a seconda delle modalità con cui viene stimolata una risposta immunitaria anti-tumorale.

IMMUNOTERAPIA PASSIVA: comprende farmaci o modalità terapeutiche con un'attività anti-tumorale propria, che viene "fornita" al paziente al momento della somministrazione.

- Farmaci sotto forma di anticorpo monoclonale che agiscono contro uno specifico bersaglio espresso dalla cellula tumorale che viene così bloccata nella sua crescita. Questi farmaci vengono spesso somministrati insieme alla chemioterapia.

- Infusione di linfociti T modificati in laboratorio in modo da essere capaci di riconoscere e distruggere selettivamente le cellule tumorali.

- Infuzione di virus oncolitici che agiscono infettando in maniera specifica le cellule tumorali e determinandone la morte.

IMMUNOTERAPIA ATTIVA: comprende i vaccini e i farmaci inibitori di alcune molecole di superficie cellulare implicate nell'inibizione del sistema immunitario (ad esempio CTLA-4, PD-1, PDL-1).
Mentre nel caso dell'immunoterapia passiva è il farmaco ad essere direttamente in grado di distruggere la cellula tumorale, nel caso dell'immunoterapia attiva il farmaco stimola la risposta immunitaria del paziente nei confronti del tumore, agendo quindi indirettamente.

L'opuscolo tratta principalmente dell'immunoterapia attiva:
(...)
È stato dimostrato come i tumori siano in grado di eludere il sistema immunitario e sfruttare questi meccanismi a proprio vantaggio. Ciò ha portato allo sviluppo di nuovi farmaci, come gli anti CTLA-4 e anti PD-1/PDL-1,che agiscono contrastando il blocco determinato dall’azione dei “checkpoint” immunologici, potenziando la risposta immunitaria e inducendo un controllo selettivo sul tumore, talvolta a lungo termine.

I farmaci immunoncologici presentano caratteristiche cliniche differenti rispetto ai tradizionali farmaci chemioterapici. Oltre ad avere un differente tipo di effetti collaterali, come illustrato più avanti, agendo attraverso il sistema immunitario, spesso gli effetti anti-tumorali clinicamente misurabili possono manifestarsi dopo settimane o mesi, con potenziale effetto ritardato, a differenza di quanto non si osservi con approcci oncologici più “tradizionali” (ad es.chemioterapia,alcuni farmaci a bersaglio molecolare , ecc.).

Gli anticorpi anti-CTLA-4 e anti-PD-1 sono stati approvati per il trattamento del melanoma in fase avanzata, mentre un anticorpo anti PD-1 è stato recentemente approvato per il il tumore del polmone non-a piccole cellule ad istologia squamosa.

L’ipilimumab, farmaco anti-CTLA-4, è stato il primo tra i farmaci immunoterapici a essere approvato nel 2011 per il trattamento del melanoma avanzato.

(...)
I farmaci anti PD-1 (ad esempio il nivolumab e il pembrolizumab) agiscono invece bloccando l’interazione tra PD-1, molecola co-inibitoria espresso sulla superficie dei linfociti T attivati, e molecole come PDL-1 e PDL-2, espresse sulla cellula tumorale. Il blocco di tale interazione porta all’attivazione dei linfociti T contro il tumore, attivazione che, a differenza di quanto accade per ipilimumab, avviene a livello del tumore portando così ad una potenziale riduzione degli effetti collaterali.

Non vi sono attualmente dei test che permettano di prevedere con precisione quali pazienti beneficiano o meno di questi farmaci.
Nonostante ciò, nel tumore del polmone non-a piccole cellule ad istologia adenocarcinoma è stata dimostrata una correlazione tra la quantità di PD-L1 presente sulle cellule tumorali (studiata in laboratorio sul tessuto tumorale prelevato sul paziente al momento della diagnosi) e il beneficio osservato dal trattamento con farmaci anti-PD-1.
Al momento però, i dati sono contrastanti su tale argomento, essendo stata riportata un’attività di tali farmaci anche su pazienti i cui tumori non esprimono o esprimono bassi livelli di PDL-1.
 
(...)
Al momento della stesura di questo opuscolo, sono disponibili in Italia per uso clinco: l’ipilimumab (farmaco anti-CTLA-4), il nivolumab e il pembrolizumab (entrambi farmaci anti-PD-1) per il trattamento del melanoma avanzato, mentre il nivolumab è anche prescrivibile per il tumore del polmone non-a piccole cellule ad istologia squamosa in fase avanzata pretrattato con chemioterapia.

Farmaci immunoterapici approvati in Italia al maggio 2016 e rispettive indicazioni terapeutiche.

Farmaco               Bersaglio del farmaco          Patologia
Ipilimumab                 CTLA-4                   Melanoma avanzato
Pembrolizumab            PD-1                      Melanoma avanzato
Nivolumab                   PD-1                      Melanoma avanzato
                                                            Tumore del polmone 

                                                            ad istologia squamosa

                                                            pretrattato con chemio
 

Di effetti collaterali ce ne possono essere ma non sono paragonabili a quelli causati dalla chemioterapia (per approfondire vedi pdf)

Una petizione per il Keytruda-Pembrolizumab (con aggiornamento!)

Immunoterapia oncologica: sono due al momento gli anti PD-1 di maggiore interesse per la terapia del cancro al polmone: il Nivolumab e il Pembrolizumab. 

Entrambi questi farmaci hanno già dato risultati clinici molto significativi e clinicamente rilevanti non solo per il mesotelioma ma anche per l'adenocarcinoma polmonare.
ALCASE Italia ha già avviato una petizione per l'approvazione urgente del Ninolumab perché (cito testualmente): "E’ disumano e privo di senso civile costringere il cittadino a rifornirsi del predetto farmaco, venduto in farmacie di stati confinanti a prezzi esorbitanti, sopportando la spesa di oltre € 5.000,00 ad infusione per una spesa mensile di € 10.000,00, oltre ai costi da corrispondere alle cliniche private per l'infusione".
Ora, considerati i risultati eccellenti anche del Pembrolizumab, avvio questa petizione affinché pure quest'altro anti PD-1 venga approvato e somministrato tramite il SSN. (#DirittoDiCuraPerTutti)

Il principio attivo di Keytruda-pembrolizumab, un anticorpo monoclonale, cioè un  tipo di proteina concepito per riconoscere e legarsi a una struttura specifica denominata antigene, presente in talune cellule dell'organismo.
Pembrolizumab è stato progettato per legarsi e bloccare un recettore denominato "morte cellulare programmata 1" (PD-1), che annulla l'attività di alcune cellule del sistema immunitario (le naturali difese dell'organismo) dette "cellule T". Bloccando il PD-1, pembrolizumab impedisce a tale recettore di inibire queste cellule immunitarie, aumentando la capacità del sistema immunitario di distruggere le cellule tumorali.

La Commissione Europea ha già approvato Pembrolizumab e tale approvazione si basa sui risultati dello studio pivotal KEYNOTE-010, che ha dimostrato che Pembrolizumab migliora significativamente la sopravvivenza globale (OS) dei pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico rispetto alla chemioterapia standard (docetaxel). I dati di questo studio, presentati al congresso Europeo di oncologia Toracica, evidenziano un vantaggio di immunocheckpoint (per l'appunto il Pembrolizumab) verso la doppietta chemioterapica contenente platino come trattamento di prima linea del NSCLC in stadio avanzato. Lo studio è molto positivo: 44,8% per Pembrolizumab vs 27,8% per la chemioterapia. In termini di sopravvivenza a 6 mesi 80% per Pembrolizumab vs 72% per la chemioterapia. Inoltre, il profilo di tollerabilità è sicuramente a favore dell'immunoterapia.

E’ tempo di sollecitare chi ne ha rimandato l'approvazione, affinché si adoperi per garantirne fin da ora l'immediata somministrabilità tramite il SSN.

https://www.change.org/p/diretta-a-ministero-della-salute-agenzia-italiana-del-farmaco-approvazione-urgente-del-keytruda-pembrolizumab-anti-pd-1

AGGIORNAMENTO

Con mio grande piacere vi comunico che il 19 maggio 2017 -con il comunicato n. 543- l'Aifa ha ratificato l'autorizzazione all'ammissione alla rimborsabilità del medicinale Keytruda che potrà essere somministrato sia in prima che in seconda linea. Il Servizio Sanitario Nazionale rende così disponibile la prima opzione terapeutica immuno-oncologica per il trattamento del carcinoma polmonare anche in prima linea.

Una petizione per il Nivolumab

Per urgente approvazione del farmaco anche

per l'adenocarcinoma polmonare

Petizione promossa da
ALCASE ITALIA per vincere il cancro del polmone Boves, Italia

 
Si chiede di garantire ai malati di ADENOCARCINOMA POLMONARE  l'art. 32 della Costituzione _il diritto alla salute_

 
Ogni giorno, nel nostro Paese centinaia di persone ricevono la diagnosi infausta, altrettante ne muoiono vedendosi, allo stato, negare l'accesso al Nivolumab, che ha dimostrato un importante beneficio di sopravvivenza globale rispetto alla chemioterapia, con una riduzione del rischio di morte del 41% e un tasso di sopravvivenza a un anno del 42% nello studio di fase III CheckMate -017.

 
E’ tempo che chi ne ha rimandato l'approvazione, si adoperi per garantirne fin da ora l'immediata somministrabilità tramite il SSN.

 
E’ disumano e privo di senso civile costringere il cittadino a rifornirsi del predetto farmaco, venduto in farmacie di stati confinanti a prezzi esorbitanti, sopportando la spesa di OLTRE € 5.000,00 AD INFUSIONE PER UNA SPESA MENSILE di € 10.000,00, oltre ai costi da corrispondere alle cliniche private per l'infusione.

 
Il nostro Paese si basa sui principi di solidarietà e democrazia e tutela la salute come diritto di tutti e non solo dei più ricchi.

 
Che la coscienza di chi ha il potere di adoperarsi per l’approvazione del farmaco si illumini e metta in campo tutte le strategie per dare speranza ai malati e alle loro famiglie con l’accesso gratuito al Nivolumab secondo le indicazioni dell'EMA.

 
https://www.change.org/p/approvazione-urgente-del-nivolumab-per-adenocarcinoma-polmonare

Sono due al momento gli anti PD1 di maggiore interesse per la terapia del cancro al polmone:

il Nivolumab e il Pembrolizumab.

  Entrambi questi farmaci hanno già dato risultati clinici molto significativi e clinicamente rilevanti.

Del Nivolumab ne abbiamo parlato QUI:

 Del Pembrolizumab (Keytruda ®  della Merck)  ne parliamo QUI, sfruttando questo importante lavoro appena pubblicato sul New Engl J Med, liberamente consultabile in esteso al link:
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1501824

Immunoterapia e Immunoterapia oncologica

il post è tratto da my-personaltrainer.it

 

Generalità

 

L'immunoterapia è un metodo per la cura delle patologie basato sull'impiego di sostanze che agiscono sul sistema immunitario. A seconda delle circostanze, l'immunoterapia ha quindi lo scopo di indurre, amplificare o sopprimere una risposta immunitaria da parte dell'organismo; a tal proposito, possiamo distinguere due tipi di immunoterapia:

• Immunoterapia di soppressione: quando si vuole deprimere la risposta del sistema immunitario. L'immunoterapia di soppressione viene usata, ad esempio, per il trattamento di allergie, in cui vi è un'ipersensibilità dell'organismo nei confronti di determinati agenti esterni (antigeni). Lo scopo dell'immunoterapia, in questo caso, è di limitare l'eccessiva reazione immunitaria che si scatena in risposta al contatto con l'antigene; in questo modo si ottiene una desensibilizzazione dell'organismo nei confronti degli agenti scatenanti l'allergia.
  Altre circostanze che rendono opportuno il ricorso all'immunoterapia di soppressione comprendono i trapianti d'organo, per prevenire fenomeni di rigetto, e il trattamento di malattie autoimmuni.
• Immunoterapia di attivazione: in questo caso, lo scopo dell'immunoterapia è quello di indurre o di amplificare una risposta immunitaria. È questo il caso dell'immunoterapia antimicrobica - comprendente i vaccini contro gli agenti infettivi - e dell'immunoterapia oncologica, ossia dell'immunoterapia impiegata nel trattamento di tumori.
  L'immunoterapia di attivazione può essere impiegata anche in caso di immunodeficienza, causata da patologie (ad esempio, l'AIDS) o di origine iatrogena (effetto collaterale di altri trattamenti, quali la chemioterapia o la radioterapia).

 

Immunoterapia oncologica

 

L'immunoterapia oncologica sfrutta il sistema immunitario per il trattamento dei tumori.
Le cellule del nostro organismo espongono sulla propria superficie molecole di diversa natura, come proteine e carboidrati.
Le cellule maligne - come conseguenza delle mutazioni che hanno portato allo sviluppo del tumore - espongono, sulla loro superficie, molecole diverse da quelle esposte dalle cellule sane. Queste molecole prendono il nome di antigeni tumorali. L'immunoterapia oncologica sfrutta proprio questo fenomeno: le cellule del sistema immunitario possono essere in grado di individuare gli antigeni tumorali e di attaccare le cellule malate che li espongono.
L'immunoterapia oncologica può essere suddivisa in tre gruppi principali:

• terapia cellulare;
• terapia anticorpale;
• terapia con citochine.

 

Terapia cellulare

 

La terapia cellulare prevede la somministrazione dei cosiddetti vaccini contro il cancro. Di solito, vengono prelevate cellule immunitarie da pazienti affetti da tumore, sia dal circolo sanguigno sia dal tumore stesso. Una volta prelevate, le cellule immunitarie vengono attivate in modo da riconoscere in maniera specifica le cellule tumorali, quindi coltivate in vitro e, infine, restituite al paziente. In questo modo, una volta tornate nell'organismo, le cellule immunitarie specifiche per il tumore dovrebbero essere in grado di identificarlo ed attaccarlo.
I tipi di cellule immunitarie che possono essere impiegate nell'immunoterapia cellulare sono le cellule dendritiche, le cellule natural killer, i linfociti T citotossici e le cellule killer attivate da linfochine.
Ad oggi (Aprile 2015), un solo vaccino per immunoterapia cellulare è stato approvato contro il cancro in Europa; il farmaco si chiama Provenge ® ed è utilizzato nel trattamento del cancro avanzato della prostata. Molti altri vaccini sono in fase di ricerca e studio, mentre alcuni sono già in fase di sperimentazione clinica avanzata.

 

Terapia anticorpale

 

L'immunoterapia anticorpale è, indubbiamente, una terapia consolidata e diffusa per il trattamento di tumori.
Gli anticorpi sono proteine con una particolare struttura a forma di “Y”, che originano da cellule del sistema immunitario chiamate plasmacellule. In corrispondenza delle braccia corte della “Y” sono presenti aree specifiche in grado di riconoscere numerosi tipi di antigeni. Quando un anticorpo riconosce un antigene, questi interagiscono l'uno con l'altro con una sorta di meccanismo “chiave-serratura”. In particolare, si può dire che ogni anticorpo ha una “serratura” (posta sulle braccia corte della “Y”) a cui corrisponde una specifica “chiave” (antigene). Quando avviene l'interazione antigene-anticorpo - quindi quando la chiave è “inserita” - l'anticorpo si attiva, dando inizio alla cascata di segnali biochimici che porta alla risposta immunitaria dell'organismo.
In condizioni fisiologiche normali, gli anticorpi del sistema immunitario sono prevalentemente utilizzati per il riconoscimento di microorganismi patogeni. Esistono, però, anticorpi che possono riconoscere antigeni tumorali e che quindi possono essere impiegati nel trattamento dei tumori.
Nell'immunoterapia anticorpale vengono utilizzati gli anticorpi monoclonali (mAb), chiamati così perché sono cloni provenienti da linee cellulari derivanti da un'unica cellula immunitaria.
Una volta individuato l'antigene d'interesse, è possibile creare - grazie ad apposite tecniche - anticorpi monoclonali che siano specifici per quell'antigene.
Di seguito, sono riportati alcuni degli anticorpi monoclonali utilizzati per il trattamento del cancro.

• Alemtuzumab, somministrato per via endovenosa, è utilizzato per il trattamento della leucemia linfocitica cronica.
• Bevacizumab, utilizzato in associazione ad altri antitumorali per il trattamento del carcinoma metastatico del colon-retto, del carcinoma polmonare avanzato o metastatico, del carcinoma metastatico della mammella e del carcinoma avanzato o metastatico del rene. È somministrato per via endovenosa.
• Cetuximab, somministrato per infusione endovenosa, è impiegato nel trattamento di carcinomi metastatici del colon e del retto e nei carcinomi a testa e collo.
• Ibritumomab tiuxetan (Zevalin ®), questo anticorpo monoclonale viene coniugato con l'isotopo radioattivo ittrio 90. Unisce, quindi, l'attività dell'anticorpo a quella dei raggi γ prodotti dal radioisotopo. È stato il primo agente a entrare a far parte della radioimmunoterapia. È impiegato nel trattamento di linfomi non-Hodgkin e viene somministrato per via endovenosa.
• Ipilimumab, impiegato nel trattamento di melanomi avanzati, somministrato per infusione goccia a goccia in vena.
•  Panitumumab, viene somministrato per via endovenosa ed è utilizzato nel trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico.
•  Rituximab, impiegato nel trattamento del linfoma non-Hodgkin e della leucemia linfocitica cronica; è anche utilizzato per il trattamento dell'artrite reumatoide. È somministrato per infusione endovenosa.
• Trastuzumab, utilizzato per il trattamento del tumore al seno; si trova come polvere che viene solubilizzata in modo da somministrarlo per infusione endovenosa.

 

Terapie con citochine

 

Le citochine sono mediatori polipeptidici, ossia, sono proteine responsabili della comunicazione fra le varie cellule che compongono il sistema immunitario, e fra le cellule immunitarie e gli altri tessuti ed organi.
Alcune citochine sono prodotte da cellule del sistema immunitario e possono essere impiegate nell'immunoterapia oncologica, come l'interleuchina-2 e l'interferone-α.
L'interleuchina-2 è impiegata nel trattamento del melanoma, del cancro al rene e della leucemia mieloide acuta.
L'interferone-α è utilizzato per il trattamento della leucemia a cellule capellute, della leucemia mieloide cronica, del mieloma multiplo, del linfoma follicolare e del melanoma.

 

Effetti collaterali dell'immunoterapia

 

Gli effetti collaterali che possono essere causati dall'immunoterapia sono dovuti all'iperattività del sistema immunitario. Può capitare, infatti, che il sistema immunitario attacchi, non solo le cellule malate, ma anche quelle sane perché non è più in grado di riconoscerle come tali.
Gli effetti collaterali, comunque, possono variare a seconda del tipo di immunoterapia e a seconda del farmaco che viene somministrato. Gli effetti più comuni possono essere:

• Stanchezza;
• Prurito e arrossamento;
• Nausea e vomito;
• Diarrea;
• Colite;
• Aumento delle transaminasi (enzimi presenti nell'organismo che sono spesso utilizzati come indice per individuare la presenza di danni epatici);
• Alterato funzionamento di ghiandole endocrine, soprattutto tiroide e ipofisi.

Nonostante gli effetti collaterali che possono verificarsi, il punto forte dell'immunoterapia sta nel fatto che non utilizza farmaci che colpiscono direttamente le cellule tumorali, ma utilizza, invece, molecole e cellule del sistema immunitario che fanno naturalmente parte dell'organismo.
I linfociti (le cellule che compongono il sistema immunitario) possono attaccare in maniera selettiva le cellule maligne riducendo in maniera considerevole la massa tumorale. L'immunoterapia potrebbe rendere possibile la cura di tumori non operabili e aumentare così la sopravvivenza media.
Proprio per le speranze che offre, sono in corso studi e sperimentazioni cliniche che utilizzano l'immunoterapia per il trattamento di numerosi tipi di tumori.